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薬疹について

時折薬疹についての記事を書いてきました。重症薬疹や光線過敏性薬疹など、ワンポイントの講演要旨などをまとめたりしていましたが、系統だって調べたり、まとめたりはしてきませんでした。時代と共に使われる薬剤は異なり、増加し、また分子標的薬など従来と全く異なった機序の薬剤も登場してきました。当然の事ながら、薬疹の様相も従来とは随分異なってきました。また、薬疹の原因、機序も随分解明が進んできました。
特に、日本からの塩原先生、橋本先生らが同時に発表したDIHS(drug induced hypersensitivity syndrome)薬剤性過敏症症候群で薬疹における6型ヒトヘルペスウイルス(HHV-6)の関与を明らかにした論文によって、それまでの薬疹の機序の概念はパラダイムシフトと呼べるほどの変遷を遂げました。
また近年は特定の薬剤に対する薬疹と特定のHLAアリルとが関連することも分かってきました。台湾では漢民族の中でHLA-B 1502を有する患者とカルバマゼピンの薬疹の関連がわかり、事前にこれらの患者さんにカルバマゼピンの投与を避けたところ、重症薬疹の発生を有意に低下できることが確認されています。

開業してからは、重症薬疹はほとんどお目にかからず、縁遠いものとなってきました。しかし、全身が真っ赤になって発熱があり、重症になりそうで近隣の病院に診療をお願いした薬疹疑いのケースは多々あります。また、本をみていると、Stevens-Johnson症候群やTEN型重症薬疹の写真の中に、薬局で販売している風邪薬や医院でよく処方する解熱剤などが原因であるケースも含まれています。
自分には無関係と思っている重症薬疹がいつか我が身に降りかかってくるリスクはゼロとはいえません。

上に記したように薬疹の病態、研究、治療は日進月歩の変遷を遂げてきているようです。
時々の聞きかじった講演内容と教本からではありますが、薬疹の現況を概観してみようと思います。

NF1(神経線維腫症1型) (2)

NF1についての最近の知見
【遺伝的背景】
NF1遺伝子が原因遺伝子であることが明らかにされました(1990)。それは17番染色体長腕(17q11.2)にあり、ゲノムDNAは350kbに及ぶ巨大な遺伝子で、計60個のエクソンを持ちます。mRNAは約11~13kbで2818個のアミノ酸からなる蛋白はニューロフィブロミンと呼ばれ、分子量は約250kDaです。ニューロフィブロミンはRas-GAP相同領域を有し、Rasを抑制的に制御します。その障害によってRas及びその下流にあるシグナルカスケードが活性化され(Raf-MAPK経路)、細胞増殖が引き起こされます。同時にP13K経路も活性化されるためにmTOR(mammalian target of rapamycin)の発現が増加し細胞死も抑制されます。NF1では相同染色体の一方の対立遺伝因子に変異がありますが、近年もう片方にも変異が生じているとの報告があります(LOH:loss of heterozygosity)。
このことが、NF1の神経原性腫瘍をはじめ種々の臓器で多彩な症状を来たす原因になっていると考えられています。
近年遺伝子検査手法の急速な進歩によって、今まで分からなかった種々の母斑症の責任遺伝子が解明されてきています。それらの多くがシグナル伝達系に異常があることが解明されています。
◆シグナル伝達系と母斑症
代表的なシグナル伝達系に生じる遺伝子変異の部位によって母斑症は大きく分類することができます。
TGF-βSmadの系では消化管ポリポーシス、血管腫、血管拡張が、P13K-Akt-mTORの系では全身の過誤腫、消化管ポリポーシスが、RAS-MAPKの経路では腫瘍、色素斑・黒子、外表奇形、心臓・骨の異常が共通に高頻度に見られます。
◆RASopathies
RAS/MAPKシグナル伝達経路は、先に述べたように細胞増殖、分化、細胞死に重要なシグナル伝達経路で、それに異常がある疾患の代表がNF1ですが、それ以外にも種々の疾患が同定されています。それらを含めて最近ではRASopathiesあるいはRAS/MAPK症候群として分類するようになってきています。
Legius症候群、Noonan 症候群、LEOPARD症候群、Costello 症候群 、CFC(cardio-facio-cutaneous)症候群などがあります。いずれもこのシグナル伝達経路の一部に異常があります。多くに色素異常がみられます。
◆Legius症候群
特にLegius症候群はNF1と区別のつかないカフェオレ斑が出現しますが、NF1にみられるような神経線維腫やその他の腫瘍性の病変、Lisch結節(虹彩小結節)は認めません。ただ小児期のまだ腫瘍のでない時期はNF1との区別がつきにくいそうです。NF1とされる患者の1~2%はLegius症候群であるとされています。ADHD等の発達障害が多くみられるとの報告もあります。
Legius症候群の原因遺伝子はNF1と異なり、SPRED1遺伝子変異(染色体15q13.2に位置する)であることが2007年に解明されました。
【診断基準、重症度】
NF1の診断基準は1988年にNIHから作成されましたが、2008年に日本でもそれに準じて作成されています。カフェオレ斑や神経線維腫を始めとして7項目があり、2項目以上でNF1と判定されます。また重症度分類(DNB分類は皮膚症状(D1~D4)、神経症状(N0~N2)、骨症状(B0~B3)程度によってstage1~5に分類されます。
以前はstage4,5が医療費助成の対象でしたが、難病法の成立に伴って2015年から特定疾患から指定難病への名称変更と対象疾病の拡充が行われ、NF1の重症度分類も見直されました。その結果stage3の患者さんも助成の対象となりました。また同時にNF1は小児慢性特定疾病にも含まれるようになりました。
制度が複雑なので、詳しく知りたい方は同症の各領域の専門医や難病情報センターなどへお問い合わせ下さい。
またあせび会というNF1,NF2を中心とした患者会の活動もあります。
【診断・経過】
上記のようにNF1では原因遺伝子が特定され、診断技術も進歩してきていて、その精度は95%以上といわれます。しかし全て遺伝子診断を行うことが適切ともいえません。臨床診断が主で、それが明確でない状態で遺伝子検査を行っても明確でないこともあります。体細胞突然変異によるモザイクの場合もあります。またNF1の遺伝子は巨大でホットスポットもないとされ、検査にはかなりの労力とコストがかかるとのことです。ただ次世代シークエンサーを用いた遺伝子診断の登場で以前よりも簡便に、低コストで診断できる環境になってきているそうです。
遺伝子情報は究極の個人情報でもあります。小児期にカフェオレ斑のみでは慎重に経過をみ、親とともに患児の成長を見守ることが必要です。
遺伝カウンセリングはその意味、メリット、デメリット、限界、将来の問題点など患者、家族に十分納得してもらいながら進める必要があるとされます。
【治療】
◆基本的には対症療法になります。色素斑にはレーザー治療を行います。しかしながら満足な結果とまではいかないようです。
◆神経原性腫瘍については、それぞれに対応が異なります。
1.皮膚神経線維腫・・・切除
2.結節状蔓状神経線維腫・・・たまに次の3.の腫瘍の発生母地となります。早期に(スジコ状に集簇して存在する時期に)切除することが良いとされます。
3.悪性末梢神経鞘腫瘍・・・神経の走行にそって、念珠状に蝕知されるようになります。頚部、臀部、大腿部に多くみられます。
4.びまん性神経線維腫・・・次第に脆弱な血管の豊富な結合織の増生があり、隆起、懸垂してきます。中に血腫をつくり大出血をきたす場合もあり、手術には術前の選択的動脈造影、塞栓術などを要する場合もあります。時には内部に結節状神経線維腫を生じます。
◆GIST:gastrointestinal stromal tumor 消化管間質腫瘍
NF1の患者の1~7%に生じるとされます。十二指腸から近位空腸に多く発生します。non-NF1に比べて生涯罹患率は200倍以上高いとされます。
◆乳癌
米国で50歳以下での発生率は一般の4.4倍高いとされます。早期からの検診は重要ですが、放射線被曝によって逆に発がん率を高めるという危惧もあります。
◆その他に、視神経膠腫、毛様細胞性星細胞腫、褐色細胞腫、若年性骨髄単球性白血病などの報告があります。
◆腫瘍の治療に対し、切除術、古典的抗がん剤のほかにNF1の関与するシグナル伝達系を阻害する薬剤、分子標的薬などの臨床試験が米国を中心に進められているそうです。しかしながら劇的な効果はまだ認められていないようです。
その中で、Kinase阻害薬であるimatinib mesylateはびまん性神経線維腫に対して非常に有効であったと2008年に報告されました。しかし悪性末梢神経鞘腫には無効だったそうです。
2013年にはMEK1/2 inhibitor (selumetinib)がびまん性神経線維腫(結節状蔓状神経線維腫併存?)に対して明らかな増殖抑制効果を示したという報告がなされました。
これらの薬剤を始めとして、将来的な分子標的薬の開発が期待されていますが、現時点では大半は著効を示す評価にまでは至っていないようです。

参考文献

1)倉持 朗 Neurofibromatosis type 1 (NF1)をめぐって――真のNF1-ologyの構築を目指して―― 日皮会誌:124(13),2833-2840,2014

2)吉田 雄一 神経線維腫症1型(NF1)の診断と治療――現状と最近の知見について―― 日皮会誌:123(13),2806-2809,2013

3)吉田 雄一 ほか 神経線維腫症1型(レックリングハウゼン病)の診断基準および治療ガイドライン 日皮会誌:118(9),1657-1666,2008

4)皮膚科臨床アセット15 母斑と母斑症 総編集◎古江増隆 専門編集◎金田眞理 東京 中山書店、2013

5)[特集]知っ得納得! 母斑/母斑症 責任編集 三橋善比古 Visual Dermatology Vol.10 No.7,2011

 文献4)

寺尾美香 Column p235 RAS/MAPK経路の異常をきたす症候群 より

NF1(神経線維腫症1型) ( 1 )

神経線維腫症1型(NF1: neurofibromatosis type 1)
von Recklinghausen病、母斑症とも呼ばれます。各種ある母斑症の代表的な疾患ともいえます。

NFは8型に分類されています。NF1が古典的な神経線維腫症で、発症頻度も高いですが、NF2は両側性聴神経腫瘍(神経鞘腫)を特徴とする疾患です。NF3~8型は非常に稀とされています。
神経線維腫やカフェオレ斑などの皮膚病変を主徴としますが、骨、眼、内臓の病変を種々の程度に伴います。
【病因】
常染色体優勢遺伝で、NF1遺伝子が原因遺伝子として同定されています。第17番染色体長腕の17q11.2に座位し、その遺伝子産物はneurofibrominといい、Ras蛋白を負に制御する癌抑制遺伝子の性格を持ちます。浸透率が高くほぼ100%とされます。ただ、突然変異率が高く、半数以上は自然突然変異による孤発例といわれ、70%では両親は健常です。人口10万人につき30~40人の発生頻度で、我が国では約4万人の患者さんがいると推定されます。
【皮膚症状】
◆色素斑
1)カフェオレ斑・・・1~5㎝大のやや丸みを帯びた楕円形のミルクコーヒー色をした色素斑です。先に述べたように本邦では、NF1などの母斑症に対してのみカフェオレ斑とよび、単発のカフェオレ斑は扁平母斑と使い分ける慣例があり用語には注意が必要です。多くは出生時に出現し1-2歳を過ぎると以後は大きさや数の変化はありません。カフェオレ斑が6個以上あるとNF1の可能性が高いとされます。McCune-Albright症候群でもカフェオレ斑はでますが、辺縁がギザギザで、出生から2年以内に体幹や大腿に片側性に非対称的に生じます。(このギザギザはニューイングランド地方のメイン海岸様、NF1のそれは辺縁が滑らかでカリフォルニア海岸様と形容されることがありますが、米国人以外にはあまり役に立たないような形容かとも思いますが。)
因みにカフェオレ斑はNF1以外の母斑症でもみられることがあります。(表参照)
2)雀卵斑様色素斑・・・小豆大よりも小さな、より濃い色素斑で体幹とくに腋窩に好発します。小レクリングハウゼン斑とも呼びます。カフェオレ斑より遅れて生じ、徐々に増加します。
3)上記の他にも大型の色素斑や、有毛性褐青色斑や貧血母斑などがでることがあります。
◆神経線維腫
1)皮膚の神経線維腫・・・思春期頃より指頭大までの柔らかい半球状、時に有茎性の腫瘤が出現し、年齢とともに増加します。少数の場合も多発する場合もあります。
2)びまん性神経線維腫・・・末梢神経内の神経線維腫にメラノサイト、血管などを伴って増殖し巨大になり弁状、懸垂性に垂れ下がります。時に腫瘍内に大量出血し、緊急手術を要する場合もあります。
3)末梢神経の神経線維腫・・・思春期以降末梢神経に沿って皮下に索状~数珠玉状に硬い結節を作り圧痛があります。
まれに悪性化することがあります。
【皮膚以外の症状】
中枢神経病変、骨病変、眼病変などを生じることもあります。
【治療・経過】
対症的に腫瘍の外科的な切除を行います。びまん性神経線維腫では時に血腫を生じたり、手術時に大量出血を起こし注意を要します。また悪性末梢神経鞘腫の注意も要します。

参考文献

皮膚科学 第9版 著・編 大塚藤男 原著 上野賢一 金芳堂 東京 2015

吉田雄一 神経線維腫症1型.皮膚科臨床アセット 15 母斑と母斑症 総編集◎古江増隆 専門編集◎金田眞理 東京 中山書店;2013.pp164-170.

三橋 善比古 カフェ・オ・レ斑あれこれ J Visual Dermatol  10:680-881,2011
[特集]知っ得納得! 母斑/母斑症 責任編集 三橋善比古

 カフェオレ斑

 小レクリングハウゼン斑

 神経鞘腫

 皮下の神経鞘腫

ハワイ旅行

明けましておめでとうございます。今年もよろしくお願いします。
マイレージが貯まったので、年末から念願のハワイにいってきました。と言っても3泊だけの弾丸ツアーでしたが。
年末から風邪気味で、ホテルで休むぐらいかと思っていましたが、結構楽しめました。
初日は、ホノルルに着いてすぐなのでワイキキビーチとその周辺の散策というか探索をしました。夜は年忘れのディナーショーのチケットをホテルで手配してもらい行ってきました。セリーヌ・デイオン、マイケル・ジャクソン、エルビス・プレスリーのそっくりさんのショーやハワイアンショーでした。そっくりさんというと安っぽい感じですが、結構見栄えも歌声も本物に似ていて(本物もよく知らないですが、多分)迫力があり、楽しめました。
翌日は体調も万全ではないので無理をせずに軽くドライブを、と思ってダイアモンドヘッドから東海岸を目指しました。ずっとドライブだけのつもりが途中ココ・ヘッドという小高い山がありました。近づいてみると多くの人が登っていました。ケーブルカーでもあるのかと(実際朽ち果てたレールは残っていましたが)登っていくと急坂のレールの跡にトレイルがあり、皆自力で登っていました。風邪気味でしかも足腰が痛く、ロキソニンテープを貼った身では無理をしない方が良いに決まっていますが、高いところをみると登りたくなる性分なので登りました。へとへとでしたが、上からの眺めは素晴らしく海岸線から太平洋が果てしなく広がっている様はとても壮大でした。その後は海岸沿いにホノルルまで帰り、カメハメハ大王像などみたりしました。
3日目はワイキキ・ビーチで寛ぎました。風邪の具合も良くなってきたので、思い切って海にも入ってみました。泳ぎは得意ではないもののただ仰向けに浮かんで大空と雲を眺めているだけでも至福のひと時でした。
夕方はサンセット・クルーズを楽しみました。水平線に沈んでいく太陽を眺めながら、船内でのハワイアンダンスや歌のディナーショーは楽しく、最後は参加者も輪になった簡単なダンスもありました。
全てが順調にいって、帰国の朝を迎えました。ところが最後に思わぬ落とし穴が待ち構えていました。
実はレンタカーのカーナビの充電量が少ないのは気にはなっていました。しかし、走りだせば充電するだろうし、大丈夫だろうと高をくくっていました。ところが、当日の朝は充電量0%、しばらく走っても充電しません。車のシガーソケットから充電するはずの青ランプのサインはあるのですが、画面は真っ黒です。前日ビーチで寛いで車を動かさなかったのも敗因かもしれません。街中の路地に車を停めて思案しましたが、お先真っ黒です。地図を出しても第一現在地がわかりません。いまさらレンタカー会社に電話しても埒が明かないでしょう。これは飛行機に乗り遅れるな、と一時は諦めた程パニック状態でした。ふと思い立って、iPADのgoogle mapを開いてみたら現在地が確認できました。それで、一条の光が差し、画面をみながらなんとか空港まで辿り着きました。そこからタクシーの運転手に頼み込んでレンタカー会社のカープールまで先導してもらい何とか帰国便に間に合いました。
ドタバタの年の初めで、見通しの甘さは相変わらずですが、これが仕事まで引きずらないように努めたいと思います。
本年もよろしくお願いします。