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掌蹠膿疱症update

先日、千葉県皮膚科医会・日臨皮学術講演会がありました。その中で「掌蹠膿疱症診療 Update」という講演がありました。講師は東京歯科大学市川総合病院皮膚科の高橋愼一先生でした。
以前、2014年2月に掌蹠膿疱症についてかなり詳細に当ブログに記載しました。照井 正 先生の責任編集によるVisual Dermatologyからのまとめが中心でした。今見直してみると書いた内容の相当部分は忘れてしまっていますが、現在の状況と大きくは変わっていないようです。それでも高橋先生の講演からいくつか新しいトピックスが教示されました。それらを文献を参照しながらまとめてみます。
【病因】
免疫学の進歩も相俟って、かなり詳細に解明されてきている感触があります。
治療効果なども勘案して、病因に関係する因子はいくつかに絞られてきています。その2大要因はタバコと病巣感染かと思われます。さらにそこに(歯科)金属アレルギーの関与もいつも取り上げられますが、金属アレルギーの関与、治療効果についてはそれ程のものではなく、むしろ過大評価しすぎないことが必要かもしれません。
🔷タバコ(ニコチン)
喫煙が掌蹠膿疱症(palmoplantar pustulosisまたはpustulosis palmaris et plantaris: PPP)に悪影響を及ぼしていることは、以前より実地医家にも広く周知された情報です。
掌蹠膿疱症の罹患年齢は40~60歳台が多く、男女比は1:2~4と女性に多く発症します。喫煙率は40~60%と高く、特に女性の患者さんでは多くの患者さんが喫煙しています。
【喫煙がPPPによくないのは、臨床的に以前から知られていました。しかし、その理由はよくわかっていません。2002年にスウェーデンのEva HagforsenはPPP患者の病変部組織において表皮内汗管および周囲の表皮細胞にもニコチン性アセチルコリン受容体(nAchR)タンパクの発現の増強を認めました。
(ちなみに日本とともにPPPの発症率の高いスウェーデンでは90%が女性でその95%が喫煙者だそうです。そして、スモーカーの発症リスクはそうでない人の74倍だそうです。)
また同時にPPP患者血清ではnAchR抗体の上昇が約半数に認められ、何らかの自己免疫反応が汗管およびその周辺に起こり、病気の発生につながっていると推測しています。
エックリン汗管は汗の排出を行いますが、一方神経内分泌器官でもあります。ニコチンは汗から排出され、コリン作動性の炎症惹起性の物質でもあります。従ってこれが、自然および獲得免疫に関与していることが強く疑われるとのことです。
汗管は外界からの刺激をガードする免疫器官としての役割も考えられます。そう考えるとPPPに幾多の自己免疫疾患が合併しているのも自己免疫の破綻を示唆している可能性もあるそうです。(Eva Hagforsen)】
(この項、2014.2.17の当ブログより)
汗の刺激は症状を悪化させます。それで6月頃に症状の悪化する例が多いそうです。喫煙では受動喫煙も影響していて、高橋先生は患者パートナーの禁煙とサリチル酸ワセリンの塗布のみで1年後略治状態になった症例を経験したそうです。
🔷病巣感染
PPPの発症には扁桃や歯性病巣などの病巣感染が密接に関与しています。特に日本人では欧米の症例に比べてその割合が高く、その大半が扁桃摘出術(扁摘)や歯性病巣治療によって軽快します。有効率は報告者によって差はありますが、概ね60〜80%と共に高率です。その理由は歯科病巣も扁桃もワルダイエルリンパ組織(Waldeyer咽頭輪)が関わる領域に存在するからとされています。
扁摘は極めて有効ですが、注意すべきなのはPPPの病巣扁桃は無症状である、という点です。それはA群β連鎖球菌(溶連菌)などの病原菌ではなく、口腔常在菌であるα-streptococcus に対する免疫応答が破綻しているからだといわれています。それで保存的な治療で軽快しない場合は耳鼻科的には積極的に扁摘をすべきであるとされます。扁摘は耳鼻科医が最初に習得する手術のひとつであり、手術時間は全麻で1時間程度、入院は術後1週間程度ということです。咽頭痛、術後出血が主な合併症ですが、出血の頻度は1,2%程度と低く極めて安全な手術とされます。但し100%軽快するわけではなく、効果の予見はできないので無理強いはできません。治療効果は半年から1年をみます。それ以上は頭打ちとなるようです。
扁桃とPPP皮膚病変との結びつきの機序としては次のように考えられています。「PPP患者では扁桃常在菌に対する免疫寛容機構が破綻しているために、扁桃常在菌に対して過剰に免疫応答します。その結果扁桃のB細胞が活性化され、皮膚と共通抗原性のある熱ショック蛋白質などに対する抗体産生が誘導され、また一方扁桃T細胞も活性化されて皮膚ホーミング受容体などへの発現が亢進し、活性化した扁桃T細胞(Th1,Th17細胞など)が掌蹠皮膚に遊走する可能性があります。(熊井琢美、高原 幹、原渕保明)」
🔷歯性病巣と金属アレルギー
東京歯科大学では約70%の症例で歯性病巣の治療が有効で、金属アレルギーのある歯科金属を除去するのみでは有効例は少ないことを報告しています。歯性病巣治療の効果は扁摘よりも遅く1年程度かけてゆっくり現れることが多いそうです。PPPでは金属シリーズパッチテストの陽性率は高く、金属アレルギーの関与は示唆されているものの、異汗性湿疹などと異なり除去での効果はあまり見込めません。
扁摘は有効ではあるものの、全身麻酔となるため一般に躊躇するケースが多いようで、まずは口腔内の慢性炎症(根尖性歯周炎、歯周炎)の治療を優先して行うのが現実的のようです。
平成28年度の歯科診療報酬改正で金属アレルギー患者の大臼歯にCAD/CAM冠(ノンメタル(ハイブリッドセラミックス))が保険適用になりました。但し「医科の保険医療機関又は医科歯科併設の医療機関の医師と連携のうえで、診療情報提供に基づく場合に限る」という但し書きがあります。歯科金属除去目的で皮膚科へのパッチテストの依頼もみられるようになりましたが、PPPでは上記のことも勘案して施行する必要があります。
🔷その他の要因
糖尿病の関連や甲状腺機能異常などホルモン異常が関与する例もあります。また北欧ではグルテン食の関与する例もあります。
【臨床症状】
典型例は掌蹠(手掌足底)に紅斑、小膿疱、鱗屑、痂皮が混在してみられます。手足のエックリン汗管(表皮内汗管)がprimary targetとなる機序が想定されています。PPPの膿疱の特徴はダーモスコピーで観察すると透明な枠に囲まれるように水疱中央部に小膿疱(pustulo-vesicle)がみられることです。これはやがて内容が混濁、痂皮化して落屑となり、紅斑落屑局面を形成していきます。
掌蹠を超えて四肢、臀部などにも紅斑落屑や小膿疱をみる例があり、掌蹠外病変と呼ばれます。皮疹は乾癬に似ますが、浸潤は軽度で厚い鱗屑も伴わず、境界も不鮮明です。また乾癬と同様にKobner現象をみることもあり、下着のゴムで締め付けられる部位や擦れやすい部位に出やすい傾向があります。たまに炎症が爪に及ぶと爪甲の変形を伴い、爪下に膿疱がみられることもあります。
このように掌蹠膿疱症は乾癬に似た臨床症状を呈するために欧米の一部ではこれを膿疱性乾癬のacral typeとして乾癬の一亜型として考えています。すなわちpalmoplantar pustular psoriasis, palmoplantar psoriasisなどと表記されたりします。しかしながらHLA解析においても掌蹠膿疱症と乾癬は異なる遺伝的背景を持っていることが報告されており、本邦では両者は異なる疾患と考えられています。但し乾癬とPPPの家族例や、家族性のPPP例もあり両者は非常に近縁の疾患と考えられています。
PPPの経過中に注意すべき合併症としてIgA血管炎(Henoch-Sconlein紫斑病)、IgA腎症があります。いずれも胸鎖骨間骨化症と同様に病巣感染が共通の病因となって発症します。頻度は高くはないですが、定期的な尿検査などのチェックは必要です。
【骨病変】
PPPの約10%に骨関節症状が合併し、前胸部が最も多いとされます。本邦ではPAO(pustulotic arthroosteitis)、掌蹠膿疱症性骨関節炎と呼ばれますが、欧米では1987年にSAPHO(synovitis滑膜炎、acneざ瘡、pustulosis膿疱症、hyperostosis骨増殖症、osteitis骨炎)症候群という名称が提唱され定着しています。ただ本邦では重症ざ瘡に伴う例は少なくPAOのケースが多いようです。
前胸部の他仙腸関節、脊椎、下顎骨、その他の末梢関節の付着部炎、骨びらん、増殖性変化がみられます。テクネシウム骨シンチグラフィーでは単純X線で変化がみられなくても病変部に高率に集積像がみられ、早期診断に有用です。またMRIも診断に有効です。前胸部のものは胸肋鎖骨間骨化症(inter-sterno-costo-calvicular occification:ISCCO)と呼ばれ、前胸部の疼痛を伴う膨隆はその形状からBull’s head signとよばれます。
【治療】
以前のブログ(2014年3月2日 掌蹠膿疱症(4)治療)に書いたものと大きな変化はないようです。
PPP治療法の問題点は、広く認められた皮疹の評価方法がないこと、同症は軽快・増悪を繰り返す疾患であるために、薬剤の治療効果の判定が難しいことなどがあげられます。すなわちEBM(根拠に基づく医療)に基づく標準治療が挙げづらいことがあります。患者さん個々によって治療効果が大きく異なるのもこの疾患の治療の難しいところです。ただ、病巣感染やたばこ、背景の増悪因子を取り除くことに努めることは第一義でしょう。その上で、外用療法、光線療法、さらには各種内服療法などを取り混ぜていくことになります。PPPは残念ながら類症の乾癬のように明確な治療指針、ガイドラインが通用しません。骨関節症状に対してもNSAIDs、ステロイド、メトトレキサート、クラリスロマイシン、エトレチナート、シクロスポリン、ビスホスホネート製剤、サラゾスルファピリジン、生物学的製剤などを取捨選択していくことになります。
(ビスホスホネートは抜歯後に顎骨壊死をきたすリスクあり)
また適応外ながらオテズラがPPPにも一定の効果があるとのことです。

参考文献

掌蹠膿疱症の治療 あの手この手 責任編集 照井 正 Visual Dermatology Vol.11 No.10 2012

歯科と連携して治す皮膚疾患 ➂ 責任編集 押村 進、松永佳代子 Visual Dermatology Vol.16 No.12 2017

ブルーム症候群

DNA損傷、ゲノム不安定症候群で光線過敏を呈する疾患として、XP,CSなどと共に上げられる疾患にBloom症候群(Bloom’s syndrome: BS)があります。非常に稀な疾患で世界で数百例、本邦でも数十例ですが、責任遺伝子がわかり、姉妹染色分体交換異常などの特徴があり、かつて大学在籍時に経験した例も参考にしながら書いてみます。

BSは1954年にDavid Bloomが日光過敏、顔面の毛細血管拡張を伴った紅斑、細身の体躯の小人症を呈した3例を一症候群として報告したのに始まります。その後、Bloom, Germanらは症例を集積して、東欧系ユダヤ人に多いこと、常染色体劣性遺伝形式を取ること、染色体異常がみられ、高発癌性があり、免疫不全からくる易感染性などが見られることも明らかにしました。1974年には本症で姉妹染色分体交換(sister chromatid exchange: SCE) が通常の5~10倍の高頻度に起こることが明らかになり、確定診断の手がかりとなりました。1995年には原因遺伝子のBLM遺伝子が同定され15q26.1に座位することが明らかになりました。それはDNAヘリカーぜのひとつでRECQL3ヘリカーゼであり、Werner症候群やRothmund-Thomson症候群とともにDNAヘリカーゼ病に分類されています。
【臨床症状】
最も特徴的な皮膚所見は顔面、頬部の毛細血管拡張を伴ったエリテマトーデスに類似した紅斑を認めることです。日光過敏のために生後直ぐから手などの露光部にも日焼け症状を生じますが、徐々に軽快し乾燥性の皮膚萎縮、色素沈着、色素脱失を残します。身体には多発性のカフェオレ斑を見ることもあります。
身体的特徴としては、低身長、低体重の痩せ型で、長頭、顔幅が狭く、頬骨の低形成があり、高音程の声、合指症、心肺異常、糖尿病、停留睾丸、睾丸萎縮などがみられます。
【免疫不全】
免疫グロブリンIgM, IgAの低下、T,B細胞の機能異常などにより、中耳炎、肺炎、上気道炎などが起き易くなります。
【高発癌性】
種々の染色体異常を伴い、20歳までに25%に悪性腫瘍を生じ、その多くが急性白血病や悪性リンパ腫です。その後は皮膚癌も含め、消化器系癌が多いとされます。
【検査・診断】
臨床的に本症を疑うことは難しいですが、低身長で特徴的な容貌、顔面の紅斑がそのきっかけとなります。確定診断には染色体異常、特にSCEの高値が重要です。また遺伝子異常が同定されれば確診に至ります。
【治療・予後】
遺伝性の疾患なので基本的には対症療法になります。すなわち日光過敏に対する遮光、免疫不全からくる感染症に対処することなどです。一番の問題はやはり若年で生じてくる白血病や悪性リンパ腫への対応です。これらのことより生命予後は良くないとされています。

 
高頻度SCE(ブルーム症候群) 放医研 辻 秀雄 先生による検査

DNA塩基アナログであるBrdUを2回のS期に亘って染色体に取り込ませ、それが1本鎖と2本鎖の染色分体に取り込まれたかによって、その染色性の差が異なります。これをみることによって姉妹染色分体交換の数を測定できます。

SCEは高頻度でしたが、自験例ではUDS(不定期DNA合成)、コロニー生成能からみた紫外線感受性は正常に保たれていました。

 正常頻度SCE

 SCE説明図(文献1より)

 BLM説明図(文献1より)

DNAを巻き戻すたんぱく質を総称してヘリカーゼといいますが、その中のひとつにRecQヘリカーゼがあり、ヒトでは5つがあります。(RecQL1, BLM, WRN, RecQL4/RTS, RecQL5)。5つのRecQのうち3つはヒトにおいて常染色体劣性の様式で遺伝するブルーム症候群、ウェルナー症候群、ロスムンド-トムソン症候群の原因遺伝子産物(BLM,] WRN, RecQL4/RTS)となっています。

ブルーム症候群の責任遺伝子産物のBLMの働きは上図のように説明されています。すなわち
A DNA二重鎖切断からの一本鎖DNA部分の削り込み
B Double Holliday junction(DNA相同組み換え中間体)の解消によるSCEの抑制
C DNA複製終結時の絡まったDNAの分離
D DNA複製時に生じた新生鎖同士の相補鎖形成(chiken foot structure)の解消
E 染色体分配時におけるultra-fine DNA bridgeの解消
BLMはTop3とカップルして複雑に絡みあったDNAのもつれを解消すると考えられています。従ってこの機能不全があればDNA二重鎖の巻き戻しに種々の異常を生じDNA二重鎖切断などのDNA障害を生じ、その結果として突然変異、種々の高頻度発癌に繋がっていくと考えられています。

参考文献

1)関 政幸 RecQヘリカーゼとゲノム安定性維持機構 東北薬科大学研究誌 60.1-11(2013)

2)向井秀樹 皮膚科臨床アセット 20 日常診療において忘れてはならない皮膚科症候群 総編集◎古江増隆 専門編集◎土田哲也 光線過敏症と考えたとき忘れてはならない症候群 22.顔面の蝶形様毛細血管拡張から疑うBloom症候群 東京:中山書店:2013. pp98-101

3)児島 孝行 他 Bloom 症候群の姉妹例 西日本皮膚科・44巻6号・昭57 p936-944

コケイン症候群

コケイン症候群(Cockayne syndrome :CS)は紫外線に対するDNA損傷の修復システム(DNA repair)の中でヌクレチオド除去修復、特に転写共役修復(転写領域のDNA損傷の優先的な修復)に異常があり発症する常染色体劣性遺伝性の疾患です。この疾患の一部は先に述べた色素性乾皮症の遺伝子異常を合わせ持っていますので、希少難治性疾患ではありますが、ここにまとめてみました。
この疾患名は1936年に英国の小児科医Cockayneが「視神経の萎縮と難聴を伴い発育が著明に低下した症例」として最初に報告したことに由来します。
本邦での発症頻度は2.7/100万人と非常に稀で、国内の患者数は100人以下とされます。
【原因】
CSの責任遺伝子はヌクレチオド除去修復系に関わるCSA(5q12.1)、CSB(10q11.23)、色素性乾皮症(xeroderma pigmentosum : XP) B・D・G群の原因遺伝子であるXPB(2q14.3)、XPD(19q13.32)、XPG(13q33.1)の5つです。本邦のCS患者さんの責任遺伝子は55%がCSA、30%がCSBでXP遺伝子関連(XP/CS合併型)は15%だそうです。
【症状】
CSは臨床的にⅠ型、II型、Ⅲ型、XP/CS型に分類されます。
🔷CS I型(古典型)・・・最も多いタイプです。出生時は正常ですが、生後数か月から日光過敏がみられるようになります。1歳頃より著明な成長障害がみられます。また、言葉や歩行の発達が極めて遅いなどの精神運動発達障害もみられるようになります。2~3歳前後では早老様の特有の顔貌(老人様顔貌、落ちくぼんだ眼、鳥の嘴様の鼻、大きな耳、上顎突出、小頭、皮下脂肪萎縮など)がみられるようになります。10歳を過ぎると四肢関節拘縮が進み歩行困難となります。思春期までに視力、聴力の低下により失明、難聴となり、経口摂取が困難となり、経鼻栄養や胃瘻が必要になります。齲歯も好発します。また肝・腎障害、糖尿病、心血管、呼吸器、尿路感染などの全身性の疾患も生じやすくなり予後は極めて不良です。
🔷Ⅱ型(重症型)・・・出生時から症状があり、先天性白内障を伴います。予後は極めて不良で5歳までに死亡することが多いとされます。
🔷Ⅲ型(遅発型)・・・光線過敏の自覚はなく、成人になってからCS様の皮膚、神経症状の出現してくるタイプで中には60歳生存例もあります。
🔷XP/CS合併型・・・XPB・D・Gいずれかを合併した群でやはり予後不良で多くが5歳までに死亡します。雀卵斑様の色素斑は軽微ではありますが、紫外線防御を怠れば多発します。
【診断】
主徴候
1)著明な成長障害
2)精神運動発達障害
3)早老様の特徴的な顔貌
4)日光過敏症状
副徴候
5)大脳基底核石灰化
6)感音性難聴
7)網膜色素変性
その他CSにのみ必発ではないが多発する症状(略)
確定診断は遺伝子検査、DNA修復試験ですが、それが未施行でも主徴候、副徴候が揃い、他の疾患が否定でき、あるいは同胞にCSがあればCSと確定診断されています。
《分子遺伝学的診断》
・UDS(不定期DNA合成)・・・ヌクレオチド除去修復の中のゲノム全体修復系が維持されているCS細胞ではUDSは正常です。
・紫外線照射後のRNA合成能・・・CS細胞ではヌクレオチド除去修復の中の転写共役修復系に異常があるために低下します。
RRS(post-UV recovery of RNA synthesis)の著明な低下。CS細胞に紫外線照射した後のH3ウリジンの核内への取り込みをオートラジオグラフィーで検出します。
・CSA, CSB, XPB/CS, XPD/CS, XPG/CSのいずれの群に属するかの確定は紫外線照射レポーター遺伝子(ルシフェラーゼ発現ベクターなど)の宿主細胞回復能を指標にした相補性試験でなされます。
・CSA, CSBについてはこれらのCS遺伝子については遺伝子変異のホットスポットがないために、確定検査をするならば遺伝子の全エクソンの直接シークエンスが必要となってきます。
CSの遺伝子異常と様々な臨床症状との関係は未だ不明で、これからの研究課題だそうです。
【鑑別診断】
小児に発症する重篤な光線過敏症の一つで類縁疾患である色素性乾皮症は鑑別すべき疾患として重要です。
その他の遺伝性の光線過敏性疾患であるBloom 症候群やRothmund-Thomson症候群、早老症としてはWerner 症候群、プロジェリアなどが鑑別疾患としてあげられます。(これらの一部はDNAヘリカーゼの一種,RECQヘリカーゼ異常症として分類されています。)
【治療、ケア】
遺伝性疾患であり残念ながら根治的な治療方法は望めません。各症状、合併症に対する対症療法、患者ケアが主体となります。

国内ではコケイン症候群研究会や患者家族会(日本コケイン症候群ネットワーク(CSネット)があり活動しています。
この疾患の詳細はこれらのHPに述べられています。


コケイン症候群  光線過敏症があり、大きな耳、落ちくぼんだ眼窩、老人様顔貌など
特有な顔貌を認めます。

コロニー形成法による紫外線感受性試験
a. A群色素性乾皮症(▲、●)では高い紫外線感受性を示す。
b. コケイン症候群(◎、◬、▣)(二重枠)では正常コントロールに比べて紫外線に高感受性を示す。UDS(不定期DNA合成能)は正常。ブルーム症候群(▽、◇)ではコロニー形成法、UDSとも正常範囲内。

参考文献

森脇 真一 23 精神・身体発達遅延から疑うCockayne 症候群 皮膚科臨床アセット20 日常診療において忘れてはならない皮膚科症候群 総編集◎古江 増隆 専門編集 土田 哲也 東京:中山書店;2013.pp102-105.