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アトピー性皮膚炎の新時代

アトピー性皮膚炎が、慢性の疾患でいまだに明確な原因、従って根本的な治療法がない疾患であるというのはまぎれもない事実です。ただ、最近(と言っても21世紀に入ってから)はだいぶ以前とは様相が違って視界が開けてきた感があります。
数十年前は本邦ではアトピー性皮膚炎治療に対するステロイドバッシングが激しく起こった時期がありました。(現在でも続いているのかもしれませんが)
ただ、それも故なしというわけでもないように思います。ステロイド剤は広く炎症を抑える強力な武器ですが、ヒトの免疫機構全体に作用するので、ピンポイントの原因をアタックする原因療法ではありません。当然いろいろな副作用があり、それに通暁した医師が使わないと治療効果よりも副作用が前面にでてくることもあります。当時明確な病因が未解明であったことも相まってか、なおさら訳もわからずただステロイドを使う、といった批判もあったかと思います。
ただ、ここ数十年は免疫学をはじめとした医学は長足の進歩を遂げつつあります。教科書ですら10年前のものは使い物にならないくらいです。開業医で日々の診療に追われている身にとっては、ほとんど医学の進歩にはついていけません。ただ、インターネット時代とあってその気になれば最先端の成果をいち早く受け取ることもできる時代になってきました。ただ膨大な情報の海で溺れかねない状況です。時間も知識も限られた身としてはその道の専門家が分かり易く解説してくれる雑誌、講演会は手っ取り早くそのエッセンスを知る良い機会です。先日は米国のアトピー性皮膚炎の専門家によるアトピー性皮膚炎の新薬「デュピクセント」の発売記念講演会がありました。
「Dupilumab(Dupixent) A Bench-to-bedside success story for Atopic Dermatitis」という演題でした。
演者:Oregon Medical Research Center President Andrew Blauvelt,M.D.,M.B.A.

ヒト型IL-4/13受容体抗体製剤の新薬のお話でした。
その講演をベースに、その他の新規の情報は本年1月号のVisual Dermatologyの特集号 アトピー性皮膚炎の新時代 責任編集 椛島 健治 の 内容を参照してデュピルマブなど新規薬のことをまとめてみました。

 (図1)江川 形平 アトピー性皮膚炎における生物学的製剤 Visual Dermatology Vol.17:18-21,2018 より

(図2)サノフィ(株)資料より

(図3)サノフィ(株)資料より

近年、乾癬の病態、病因は生物学的製剤の臨床応用と相俟って、パラダイムシフトと呼称されるほどに解明が進んできました。アトピー性皮膚炎においても生物学的製剤の治験は続々と進められており、免疫学的病因解明が進んできています。アトピー性皮膚炎の病態は1)表皮バリア機能の異常 2)免疫応答の異常 3)痒みの異常 が相まって形成されると考えられています。
これらをダイナミックに統合、動かしているのが各種の免疫細胞やサイトカインです。免疫反応の応答ではTh2細胞がかかわる2型免疫反応がその病態に大きくかかわっていると考えられています。
Th2細胞はIL-4, IL-13, IL-5, IL-31などのサイトカインを産生して、皮膚の炎症や痒みを引き起こします。またIL-33やTSLP(thymic stromal lymphoprotein)などはTh2細胞に直接作用して、その活性化を促進するとされます。
上図(図1)のように様々な生物学的製剤がアトピー性皮膚炎治療の治験薬として進められているそうですが、現実に実用化されて、最も期待できるのがTh2型炎症を抑制するデュピクセントです。
デュピクセントはヒト型抗ヒトIL-4/13受容体抗体製剤で、この両者に共通のIL-4受容体αサブユニット(IL-4Rα)に特異的に結合してIL-4, IL-13のシグナル伝達を阻害して炎症を抑制します。(図2)
デュピクセントの作用点は上図のx印で示した部位です。(図3)
国内外で行われた治験では300mg投与16週の時点で37%の患者においてIGA(investigator’s global assesment)スコア0 もしくは1が達成され(プラセボ群では約10%)、またおよそ半数の患者さんがEASI(eczema area and severity index)75を達成(プラセボ群では1%以下)と著効といってよいほどの報告がなされています。また54週の長期投与でも効果は保たれ、安全性も軽度の結膜炎を除いては重篤な副作用はみられていないとのことです。
これらの結果より2017年3月からは米国食品医薬局(FDA)で認可され、本邦でも最近発売になりました。すでに数100例に用いられているとのことです。

図1にあるようにTh2細胞を中心にアトピー性皮膚炎の病態に関与する種々のサイトカインをブロックする生物学的製剤をもちいたアトピー性皮膚炎の治験は精力的に進められているそうです。そう遠くないうちにその治療効果が報告されてくるようです。
その中でネモリズマブ(抗IL-31受容体抗体)、トラロキヌマブ、レブリキズマブ(抗IL-13抗体)は数年のうちに臨床応用されるようです。さらに抗IL-17抗体(セクキヌマブ)、抗IL-22抗体(フェザキヌマブ)、抗TSLP抗体(テゼベルマブ)、抗IL-33受容体抗体(CNTO 7160)なども米国においては臨床試験が進められていて、効果の期待される薬剤もあるようです。

このように新規薬剤の目覚ましい開発、進歩でアトピー性皮膚炎の治療、病態解明は飛躍的な発展、パラダイムシフトを迎える予感があるものの、生物学的製剤の高価なことは医療経済に打撃を与えかねず、大きな社会問題にもなっています。
皮膚科分野ではメラノーマの新薬オプジーボが肺癌などにも適用拡大され、年間の薬価が約3500万円、患者数からみると年間数兆円にも及ぶとの推計があり、薬価が半額に引き下げられた経緯がありました。乾癬に対する薬剤も高額医療制度が機能していればこそ、多くの人が使用可能です。

難治性炎症性疾患、悪性腫瘍などに対する新規薬剤の開発は目を見張るものがあります。しかしながら現在の薬価のシステムは本邦だけではなく、全世界的にみてもいずれ行き詰るような気がします。
全人類に福音をもたらすような素晴らしい薬剤であればあるほど、人類共有の財産として広く開放できないものでしょうか。
そういう意味ではノーベル賞の大村博士、ウィリアム・キャンベル博士、製薬会社のイベルメクチンのオンコセルカ症に対する無償提供は素晴らしい前例と思いました。

やや横道に逸れましたが、これら新規の素晴らしい薬剤がうんと低額で供給できるような時代がくることを願わずにはおられません。

ホクロとメラノーマの間

最近の日本皮膚科学会雑誌にホクロとメラノーマの判断の難しい例の報告、ディベートがありました。
専門的で難しい内容で、また難しい論争ではありますが、重要な事柄なので思うところを述べてみます。

「表皮内メラノーマへの移行が考えられたdysplastic nevusの1例」 日皮会誌 127巻 第11号 2477-2481,2017
福田 光希子、田中 了、藤本 旦、高田 実
Letter to the editor 福田らの論文「表皮内メラノーマへの移行が考えられたdysplastic nevusの1例」を読んで 
斎田 俊明 日皮会誌 128巻 第2号 205-209,2018

症例は50歳の女性で幼少期から背部に色素斑があり10年前から徐々に増大して15x14mmの色調が不均一な黒褐色斑となったものでした。病理組織学的に一部で典型的なdysplastic nevus(DN , Clark母斑)の所見があり、それに連続して表皮内メラノーマの病理所見がみられ、BRAF遺伝子解析でV600K変異がみられたというものでした。

この症例に対し、斎田先生は福田らがDNとした部分の組織像もメラノーマの所見であるとの見解を述べました。 

ご両人とも日本におけるメラノーマの専門家(斎田、高田先生)で小生にはいずれの診断が妥当なのか判断できません。ただ、典型的なほくろ(母斑)とメラノーマでは病理の診断は皆一致しますが、中間的病変(probably beneign~ malignant melanoma in situ)の病理診断は非常に難しく専門病理医でも判断が大きく分かれることも多いといいます。
時にダーモスコピーの講習会や病理学会に出席していてもメラノーマの専門医の間で病理組織に対する意見が良性、悪性に別れるのをみることがあります。(学会にはそういう疑問点がある例が集中的に供覧、討論されるということもあるかもしれません。)ただ素人的には一体どっちなのとモヤモヤした気持ちになることもままあります。
病理組織をみるときには、極一部の所見にこだわると間違いを犯す、全体の構築像をみて判断するべきであるとよく言われます。それはダーモスコピー像でも臨床像でも同じことかもしれません。特にメラノーマはそれが難しいらしく、スピッツ母斑などは個々の細胞、細部だけをみると「悪性像が満載」と泉先生の教本にもあります。
「Spitz母斑は、悪性所見が満載!-Ascent,偽封入体、核分裂像などが悪性の根拠とならない―
もっとも大切な鑑別点は、弱拡大による大きさ(≦6mm)、境界の明瞭さ、左右対称性、表皮の肥厚そしてSpitz母斑だけに特徴的な所見(均一monotonousな増殖、縦長の細胞増殖、裂隙、Kamino小体など)の存在である。」(泉 美貴)

一つの思いは、本当にメラノーマの診断は難しいものだなー、との感慨です。だからといって専門医は診断力が弱いと思わないで下さい。ごく一部の例では鑑別が難しくて、そこがいつも学会の話題になっていると了解したほうが妥当です。

診断の難しさは納得しつつも一方でその道の専門家をして、診断のgold standardといわれる病理組織診断をもってしても、一方で良性、一方で悪性という診断が下されるのは釈然としません。現代の医学がまだ完全とはいえない証左かもしれません。しかし、当事者の患者さんにとっては死活問題なのは当然です。その隘路を解決するべく最近は次世代シークエンサーを用いた詳細な遺伝子解析が行われ、メラノーマとその前駆病変とで遺伝子変異の異常の差がみられたとの報告が相次いでなされています。
ただ、メラノーマの専門家の指摘にあるように、中間的病変ともいえる色素病変でのそもそもの病理診断の一致率は極めて低く、50%以下との報告もあります。すなわち良性、悪性の診断根拠のゴールポストがあやふやで移動している状態では、いくら遺伝子解析を行っても正しい結論に至らないのは明らかです。完全に正確な良性、悪性か否かの診断はまだ研究途上で、将来への課題のようです。

もう一つは、上記の論文の論点になっていた、果たしてほくろからメラノーマになるのか、との命題です。
斎田先生はメラノーマはde novoからの発症で表皮基底層のメラノサイトが癌化するものであって、ほくろからメラノーマにはならないという説です。
一方の高田先生の考えは、頻度は少ないにしてもある種のメラノーマはほくろから癌化するという説です。
こんなにメラノーマの研究が進歩しているのにこの命題に決着がついていないことのようです。学者にもいろいろの考えがあるようです。
清水の新しい皮膚科学 第3版には以下の記述があります。
BFAF,RAS,NF1などさまざまな細胞増殖にかかわる遺伝子に変異をきたし、メラノサイトが悪性化して発症する。母斑細胞性母斑(Clark母斑や巨大先天性色素性母斑)、青色母斑、色素性乾皮症などから生じる場合がある。外傷、紫外線、靴擦れや掻破などの物理的刺激、鶏眼切除、凍瘡、熱傷瘢痕なども誘因となる。・・・」
一般的なほくろからの悪性化はまずないのでしょうが、絶対ないのではないのでしょう。白人などのClark母斑ではほくろの数が多くなるにつれてメラノーマ発症のオッズ比が高くなるといわれています。
ほくろが悪性化するか否か、と黒白で議論すると混乱が生じ、極端な情報になりそうです。
どんなタイプの”ほくろ”がどの程度のオッズ比で悪性化のリスクが上昇するかが示されればもっとすっきりするように思われました。

先日の日本皮膚病理組織学会でもメラノーマ関連の組織供覧がありました。病理組織診断 投票結果がでていましたが結構割れていました。
スピッツ母斑関連でも中間病変ともいえるatypical Spitz nevus, atypical Spitz nevus with ALK fusionからmalignant melanomaまで票が割れて、先天性母斑(proliferative nodule in congenital nevus)とmalingnant melanomaに票がわれた症例もありました。
病理の専門家でも難しい例があるのだと悩ましく思いました。

やはりメラノーマの診断は難しい・・・。というしょうもないつぶやきに終わってしまいました。