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先天性表皮水疱症の先進治療

先日の日本皮膚科学会総会での印象的な講演の一つ。
かつて当ブログにも書きました。大阪大学玉井克人先生の講演です。
「皮膚臓器の広がり:皮膚から骨髄へ、骨髄から皮膚への時空的広がり」

会頭の秀 道広先生の考えられた会頭特別企画の一つです。会頭の思い入れのある特別な企画と感じました。
もう一つの演題の、慶應大学の久保先生のタイトジャンクションの話も素晴らしいものでしたが、こちらは昨年の仙台での講演内容を書きましたので省略。
玉井先生の講演、時々見聞きするものの、じっくり聴いたのはかつて先生が千葉に来られて講演をされて、感激してブログにアップして以来です。(2012.2.27 表皮水疱症 参照)

先天性表皮水疱症(epidermolysis bullosa: EB)とは、皮膚が一寸した外力でずる剥けになり、水疱、びらん、潰瘍を作る先天性の病気のことです。
それを説明する前に、皮膚の簡単な構造をしることが重要です。
分かり易く例えれば、皮膚の表面は表皮という、薄い掛布団で覆われています。その下に基底膜というシーツがあります。その下に真皮という敷布団があり、これらは接着ノリのような様々な分子で密着していて、正常ならば簡単に剥がれません。
ところがEBの患者さんは掛布団、シーツ、敷布団のいずれかの接着の機構に異常があり、剥がれやすいのです。
現在では、免疫学、分子生物学の発達により、その異常をきたす分子異常、接着の機構がほぼ分かってきています。
(単純型、接合部型、栄養障害型、キンドラー症候群に分けれますが、詳細は成書や日本皮膚科学会ホームページの皮膚科Q&Aや難病情報センターの資料をご参照下さい。)

玉井先生は若い頃に弘前大学の恩師、橋本 功先生の薫陶を受け、EBの研究に目覚め、世界的な大家のUitto教授の門をたたきました。1991年に同研究所の同僚がその中の1つの型である栄養障害型の原因が表皮基底膜と真皮を繋いでいる稽留線維のⅦ型コラーゲンに異常があることを発見しました。玉井先生は留学中はBP230という別(水疱性類天疱瘡)の水疱症の抗原の研究をしていたものの、大きな結果を見出せなかったそうです。それでも帰国後もずっと表皮水疱症の研究を続けていたそうです。
そして、2006年にノックアウトマウスを使って骨髄移植でⅦ型コラーゲンの欠損したマウスにⅦ型コラーゲンが表現できることを見出しました。これは画期的なことでした。
早速、外国で実際の患者さんに骨髄移植がなされ、患者の寛解に至った例も報告されたのです。しかしながら、重篤な感染症や、移植後の白血病で死亡した例も報告されました。
先生は、より安全な方法を模索して、骨髄移植に際し、GVHD(移植片対宿主病)を発症し易い造血幹細胞を取り除き、間葉系細胞のみを骨髄から選択的に取り出して、患者に移植する方法を確立すべく奮闘中とのことでした。

ここまでは前回2012年の講演内容ですが、着実にその歩みを進めて、実際の患者さんに適応する段階まできていることを報告されました。
マウスによる実験から、以下のことがわかりました。
1)剥離表皮内の壊死組織から放出される核内蛋白high mobility group box 1(HMGB1)の血中濃度の上昇によって骨髄内間葉系幹細胞が活性化され、末梢循環に出現する。
2)病変部周辺の血管内皮細胞が低酸素刺激に応答してケモカインを放出して、間葉系幹細胞を病変部に引き寄せること。
3)この幹細胞は低酸素刺激や炎症性刺激に応答してTSG-6,IL-10などの抗炎症分子を放出し、さらに表皮角化細胞や真皮繊維芽細胞への多分化能を発揮すること。さらにこれらは基底膜へのⅦ型コラーゲン供給能を有すること。
以上の結果から、他家骨髄間葉系幹細胞が表皮水疱症の難治性皮膚潰瘍の治療に有効である予想がたてられました。それで、劣性栄養障害型表皮水疱症患者を対象として、健常成人家族(患者の両親または兄弟姉妹)の腸骨から骨髄血20mlを採取し、患者潰瘍部周囲皮下に培養間葉系細部50万個を2cm間隔で移植しました。1年後の評価で潰瘍の閉鎖が確認され、一部ドナー細胞由来の細胞の定着がみられ、Ⅶ型コラーゲン蛋白、稽留線維の増加が観察されました。
これらの結果から他家骨髄間葉系細胞製品の開発にとりかかっているとのことでした。
具体的にはJCRファーマ株式会社が開発した他家間葉系幹細胞製剤JR-031を難治性皮膚潰瘍周囲に皮下移植するという治験が進行中とのことです。
順調に推移すれば、先天性表皮水疱症の患者さんの難治性潰瘍の治療に大きな光明が見出されるかと思われます。

当日の講演では1枚の写真を示されました。その中に玉井先生と一緒に弘前大学の恩師橋本先生、米国留学先のUitto先生、大阪大学の金田安史先生も写っていました。金田先生は遺伝子の研究の門をたたいた時、1,2年の研究をする人は一杯いるが10年続ける人はそういない(やるならその覚悟でやりなさい)といわれたそうです。(記憶違いかもしれないけれどそういった内容だったような・・・)
また端っこには慶應の久保先生も写っていました。確か雪の中を検体をもって遠く大阪から弘前まで届けにきた話をされていました。 まさに時空を超えた研究者の繋がりを感じさせる写真でした。
そしてもう1枚の写真。生まれた時から先生が付き合ってきたEBの患者さんとの写真。ずっと先生を信頼してついてきてくれた患者さんですが、最近有棘細胞癌のために亡くなられたとのことでした。彼のためにもさらに研究を続けて良い治療をみつけていかなければいけない、とその情熱は並々ならぬものを感じました。

アトピー性皮膚炎と大気汚染

先日の広島の日本皮膚科学会総会の演題で一寸興味を惹かれたこと。

初日にあった講演で皮膚科の中で最も権威があると言われる皆見賞受賞記念講演と、皮膚科で長年の功績があった人に贈られるMaster of Dermatology (マルホ)賞の受賞記念講演があったのですが、2演題ともにaryl hydrocarbon receptor(AhR)という聞きなれない、というか初めて聞くような難しい名前のついた講演でした。
別に示し合わせてAhRを選んだ訳でもないのでしょうが、聴いてみるといずれも大気汚染、公害などに重要な役割をもつ物質のお話で重箱の隅をつついたような学者バカの話ではなく、広く実社会にとって必要な研究であることがわかりました。

まず、皆見賞講演は、
The aryl hydrocarbon receptor AhR links atopic dermatitis and air pollution via induction of the neutrophlic factor artemin 日高 高徳(東北大学)
という演題でした。
以前から大気汚染とアトピー性皮膚炎の患者数、重症度には相関関係があることが知られていました。近年は中国でもアトピー性皮膚炎が急増しているそうです。その患者数と大気汚染のマップを重ねると驚く程一致しているそうです。すなわち揚子江流域の内陸部、北京周辺、上海周辺の工業化の発展している地域のアトピー性皮膚炎の罹患率の多さが際立っています。
演者らは大気汚染物質が転写因子AhRを活性化させることで神経栄養因子arteminを発現させ、皮膚表面の表皮内への神経が伸長して過剰に痒みを感じやすい状態を作り出すことを解明しました。
過剰な痒みによって皮膚を引っ掻く⇒皮膚バリアが破壊される⇒皮膚から多くの抗原(ダニ、花粉、食物、化学物質などなど)が侵入する⇒Th2型のアレルギー反応が起きる⇒TSLP, IL33, IL4などが活性化される⇒アトピー性皮膚炎が悪化する⇒さらに引っ掻く・・・デフレスパイラルが起きる
演者らはAhR活性化マウス(AhR-CAマウス)を用いて上記の仮説を実証しました。マウスにアーテミン抗体をを投与すると表皮内への神経伸長も、痒みも減少しました。
またディーゼル排気に含まれる大気汚染物質を正常マウスに慢性的に塗布するとAhRが活性化され、AhR活性化マウスと同様に皮膚炎を起こしました。
将来的にはアーテミンやAhRをターゲットとした創薬が期待されるとのことです。

続くマルホ賞講演は
Aryl hydrocarbon receptor 研究による社会貢献
――油症および炎症性皮膚疾患の治療―― 古江 増隆 (九州大学)

カネミ油症事件は1968年に発生しました。米糠オイル(ライスオイル)の製造過程で、脱臭加熱のために用いられたPCB(ポリ塩化ビフェタール)が、オイルの中に混入し、それを知らずに購入、摂取した人たちに発症したダイオキシン類中毒です。
古江先生は東大卒業後、山梨大学を経て1997年九州大学教授として九大に赴任し、カネミ油症と出会ったとのことです。
それまではほとんど油症の知識がなかったものの、多くの患者さんの診療、検診を受け持ち油症の研究の中心研究者となっていきました。

油症はダイオキシン類およびPCBによる複合中毒症です。ダイオキシン類は多くの種類がありますが、大きくわけると、最も毒性の強いTCDD(エージェントオレンジと呼ばれ、ベトナム戦争時に散布された枯れ葉剤に含まれていた成分)と化学構造や毒性の類似しているPCDD(ポリ塩化ジベゾパラジオキシン類)、PCDF(ポリ塩化ジベンゾフラン類)、DL-PCB(ダイオキシン様ポリ塩化ビフェニル)の3種類があります。
現在では419種類のダイオキシン類が確認され、内訳はPCDDが75種類、PCDFが135種類、PCBが209種類となっています。
その毒性はTCDDの毒性を1とした相対比(TEF: toxic equivalent factor)で定義されます。
残念ながらカネミ油には毒性の強いTEF0.3のPCDFが大量に含まれていました。
油症の特徴的な症状としては、黒色面皰、顔や爪の色素沈着、マイボーム腺からのチーズ様分泌物、眼瞼結膜、眼球結膜の色素沈着、手足のしびれ、筋肉痛、月経周期異常、関節炎、下痢、脱毛などがあります。また頭痛、咳、痰、全身倦怠感などを訴える人もあります。
発症から数十年も経過した現在でもPCDFの残留濃度は高いままだといいます。
発症当時はダイオキシンもPCBという概念もなかったそうですが、皮疹がどうも塩素ざ瘡に似ているとして、1年以内にPCBの混入にはないかと推定され、原因物質の特定へと繋がっていきました。
当時は測定機器も、手段もなかったものが科学技術の発達で測定できるようになっていきました。1990~2000年代のことでした。血液10㏄で血中ダイオキシン濃度が測定できるようになり、新たな診断基準が作成され、科学的な基準で患者認定ができるようになりました。
ダイオキシン類による事件・事故は他にもあり1976年 イタリア ミラノ近郊のセベソの化学工場の爆発、1979年の台湾の油症事件、1999年のベルギーの家畜農場での事故などがあります。また2004年にはウクライナ大統領候補のヴィクトル・ユシチェンコが何者かにダイオキシンを盛られてダイオキシン中毒を発症した事件もありました。
古江先生は九州大学に赴任後、2001年からは全国油症治療研究班長を務め、2008年からは九州大学病院油症ダイオキシン研究診療センター長兼任、油症の研究を本格化していきました。
2000年代に入ってからダイオキシンの作用はAhRという受容体と結合することで作動することが解明されてきました。AhRを欠損したマウスではダイオキシンの毒性は発揮されません。2007年に来日したかつての恩師、NIHのカッツ教授、東大の玉置先生との会談で「今一番力を入れているのは油症のAhR研究で、将来治療法を生み出せるかもしれない」と述べています。そして「それはよい仕事をしている。」と非常に喜んでくれたと述べています。

皮膚は体表内外の様々な化学物質を感知するAhRを豊富に保有して、ダイオキシン、紫外線クロモフォア、植物由来物質、微生物物質などに適応しています。AhRは酸化ストレスと抗酸化防御という相反するシグナルの分水嶺としてして働き、これに作用する創薬が油症の治療にも役立つと思われました。しかしながら新たな薬剤の開発は膨大な資金と労力を要します。それで研究班はAhRに作用し抗酸化作用のある植物由来物質を含む多くの漢方薬を臨床試験していきました。そして麦門冬湯、桂枝茯苓丸などが油症患者の症状を軽減することを明らかにしました。アーティチョーク、ウチワサボテン、ドクダミ等も抗酸化作用があるそうです。
桂皮(シナモン)は東南アジアなどで比較的安価に入手できます。同地域で散発するダイオキシン被害にも役立つのではないかとのことでした。
さらに、AhRはダイオキシンだけではなく、角化バリアを担うフィラグリンやその他の表皮分化蛋白の発現を亢進させる主要なシグナル経路であることから様々な炎症性疾患の新規治療開発の一領域を担うとのことです。またAhRは発がんや免疫細胞の抑制の鍵ともなっており、現在では非常に注目されている領域となっているそうです。

古江先生は「教授就任当時は、患者団体から治療法がないことを責められ、重責に苦しみました。でも、やるべきことから逃げず必死で向き合ったおかげで、今は患者さんから感謝の言葉をいただき、AhRという素晴らしい研究領域にも巡り会えました。恩師2人のあの夜の励ましは、私にとって忘れられません。」と「私の仰ぎ見る医師」の中で述べています。