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蕁麻疹って何? 原因は?

前回の蕁麻疹の記事で、自分的(医師的)には十分説明できたと自己満足したかに思えましたが、その後も外来のなかなか治らない蕁麻疹患者さんへの説明でも十分にうまくできなくもどかしい思いがあります。

まず、蕁麻疹って何か、という診断は比較的明確、簡単で専門知識は要りません。
「赤み(紅斑)を伴う一過性、限局性の腫れ、むくみ(浮腫)が病的に出没する疾患」と定義されます。一過性とは数十分~数時間、長いものでは1日、さらに例外的には2~3日までありますが、皮疹消退後は跡形を残さないことが特徴です。
何日もずっと消えないという人がいますが、個別の部位のことについて一過性ということです。こちらは消えてもまた他部位にでてずっと出没が続くことはあります。
逆に同じ場所がずっと赤く、かさかさしたり、ただれたりしていてあとが残り何日も消えないのならばそれは蕁麻疹ではありません。

蕁麻疹の原因は何か? こちらははなかなか難問です。
「そもそもアレルギー(食物)性の蕁麻疹は4-5%とほんの僅かですよ、自分でも原因(誘因)がわからなければそれは特発性の蕁麻疹で1,2か月も続いていれば、慢性特発性蕁麻疹でほとんどの人がそうです。」
ガイドラインにそってしっかり説明したつもりでも、では原因は何ですか、という質問には全く答えになっていないことに今更愕然とします。
「特発性です」というのは原因は分かりませんと答えているのにほぼ等しい感があります。長く説明すればするほど深みにはまり患者さんは困惑していきます。世界中の学者が解明できていないことが一開業医に説明できる(解る)わけがありません。
日本の蕁麻疹の第一人者の秀先生の著書から引用すると
「原因が不明であるという現状は、あくまで現在の医学では蕁麻疹の症状をもたらす他の明らかな疾患ないし病態が明らかにされていないということであって、特発性の蕁麻疹に原因がないということでも、原因を解明することを否定しているわけでもない。事実特発性の蕁麻疹に含まれる慢性蕁麻疹ではIgE(免疫グロブリンE:immunoglobulin E)および高親和性蕁麻疹受容体に対する自己抗体が検出されるものがあり、その頻度は25~50%ともいわれる。」
「抗IgEモノクローナル抗体であるオマリズマブは、アレルギー性の蕁麻疹のはか、ほとんどすべての蕁麻疹の病型に有効であることが明らかになり、蕁麻疹の病態におけるIgEの役割が再び注目を浴びつつある。」
要するに学者(医者)は努力し、研究し続けているけれどもまだその真の原因は分かっていないという現況のようです。
秀先生は更に、一般的に蕁麻疹の患者さんが陥りやすいフラストレーションのたまる思考パターンについて次のように述べています。
次々に出没する蕁麻疹に対し、患者はそのつど新しい原因に遭遇したように感じる。
➡食物や生活の中に原因を探すが、直接的な原因が同定できないことに気付く。
(食物やアレルギーを疑う。)
➡体の内部に継続的な異変を想定する。(内臓疾患の存在を疑う。)
*いずれの場合もある一つの原因があり、それを取り除けば治る、取り除かないと治らないと考える傾向がある。
*その意味で、慢性蕁麻疹における自己抗体は、それを取り除くことができない点で患者の求める原因とはなりにくい。
*物理的蕁麻疹における各物理的刺激(寒冷、温熱、日光など)、コリン性蕁麻疹における発汗もまた同様である。
*逆に刺激誘発型の蕁麻疹でその誘発物質が同定できればそれらを回避できることが多く、これらは原因として受け入れられやすい。

そもそも蕁麻疹の発症は直接的因子だけではなく、背景因子(ストレス、寝不足、風邪、体調不良・・・)など個体側の過敏に反応する異常状態などが複合的にからみあって発症することが多く、単一の原因にのみよらないことが多いことを理解すること、個別ごとにそれぞれの課題を明らかにしていくことが重要です。

全体像は以上のようですが、現代の医学で全く蕁麻疹の病態、原因の解明が進歩していないわけではありません。マスト細胞の脱顆粒をもたらす分子機構、免疫機構、脱顆粒以外の活性化機構もすこしずつ解明されつつあるそうです。
その一端を列記します。

前述のようにIgEを介した反応以外にもさまざまな刺激因子がマスト細胞を活性化して蕁麻疹を起こします。しかし慢性特発性蕁麻疹の患者さんでは血清総IgE値が多い傾向があることや、オマリズマブの有効性からIgEが慢性蕁麻疹の病態に重要な役割を担っていることは疑う余地はありません。
マスト細胞の脱顆粒に関係するIgEとその関連分子について説明すると。
マスト細胞の表面には高親和性IgE受容体(FcεRI)があり、これにIgEが付着した状態を感作といいます。
🔷代表的な活性化機序は、隣り合ったIgEに抗原がくっついて架橋をして、活性化するというものです。その反応で脱顆粒を起こし、ヒスタミンなどのケミカルメディエーター(化学伝達物質)を放出して皮膚微小血管と神経に作用して、血管拡張(紅斑)、血漿成分の漏出(膨疹)、かゆみを生じます。
例えれば、細胞の受容体の上に、Yの字型のIgEがくっつき、その2つのYが抗原で手を繋いだ状態が架橋です。
架橋は外来抗原以外でも可能です。例えば以下に挙げる各種自己抗体などです。
🔷自己抗体について
1983年 甲状腺自己抗体と慢性蕁麻疹の関連報告(Leznoff)
1986年 慢性蕁麻疹患者の中に自己血清の皮内注射で膨疹が誘発される者があると報告(Gruber)
1988年 特発性慢性蕁麻疹患者血清中に抗IgE-IgG抗体の存在を証明(Gruber)
1993年 特発性慢性蕁麻疹患者血清中にFcεRIに対する自己IgG抗体の存在を証明(秀 道広)
しかし、これらの自己抗体は他の疾患でも検出されることもあり、自己抗体の脱顆粒能力には患者間の個体差が大きい、陽性になるのは半数以下など、慢性蕁麻疹における自己抗体の役割は不明な点が多い状況です。

マスト細胞の脱顆粒は上記のアレルギー性の他に、非アレルギー性(物理的刺激、ホルモン、自律神経、薬剤、食物、運動、飲酒)などでも起こることが分かっています。これ等の因子が複雑に絡みあい、その積算が一定の閾値を超えた時に脱顆粒が起き、蕁麻疹が誘発される、逆にいうといずれかの因子を取り除き、反応閾値を下回れば症状はおさまると考えればわかり易いと思います。

さらに近年は、そればかりではなくToll-like receptor(TLR)を介した自然免疫や凝固系の異常、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)におけるNLRP3 遺伝子変異によるinflammasomeの異常など様々な因子の異常で発症する蕁麻疹もあることなど、一元的ではない、一筋縄ではいかない蕁麻疹の病態解明も進んできているとのことです。

参考文献

皮膚科臨床アセット 16 蕁麻疹・血管性浮腫 パーフェクトマスター 総編集◎古江増隆 専門編集◎秀 道広 東京 中山書店 2013

Derma 2018年11月号 No.276
これで困らない! 蕁麻疹患者の対応法 ◆編集企画◆平郡隆明
葉山惟大 オマリズマブをどうつかうか pp43-50

蕁麻疹 最近の話題

数年前に蕁麻疹の記事を連続して書きました。久しぶりに最近の事情を調べてみました。ここ数年オマリズマブ(ゾレア)の登場以来、パラダイムシフトと言われるほど、現況は変わってきています。ところが雑誌をみると時代は「ポストオマリズマブ」にあるそうです。ロートル医は目を丸くするばかりですが、めげずに一寸最新知識にしがみついてみます。
まず、蕁麻疹ガイドライン2018が最大の指標になると思いますので、読みといてみたいと思います。
しかし、自己矛盾的ですが、以前書いた記事と基本的にはそれ程変わっていないと思います。個別の対応はそれぞれの主治医の話をよく聴いて対処されれば良いかと思います。
日本皮膚科学会では2011年に蕁麻疹診療ガイドラインを発表しましたが、今回はグローバルガイドライン(国際ガイドライン)との整合性を踏まえ、EBM(evidence based medicine)に基づいて作成されました。これが我が国での蕁麻疹標準治療を示すものです。(ただ、これは個々の症例について医師の治療の裁量権を阻むものではないとされています。)

2018年のガイドラインにそってその骨子を図表で示してみます。細部については以前当ブログに書いたものも参考にして下さい。(2013.6.3~7.2、2017.6.16)
2018年の蕁麻疹診療ガイドラインでは、まずその病型を見極め、治療の内容と目標を明らかにし、医師、患者がどのように蕁麻疹を捉え、問題を解決するためにいかに行動すべきかを示すことを目指して作られています。

蕁麻疹ではまず”臨床的に”病型を見極めることが必要だとされています。すなわち、特定の刺激に反応して蕁麻疹がでるケース(刺激誘発性)と、明確な誘因が見つからず自発的に、勝手に蕁麻疹がでるケース(特発性)です(図1)。

頻度は特発性が圧倒的に多いのですが(約7-8割)、少数ながら刺激誘発性もあり、こちらは多くの原因別に分類されています(表2)。

しかし、これらのケースでもまず詳細な問診などによる”臨床的な”原因の推定、見極めが必要になります。要するに蕁麻疹の診断はまずアレルギー検査ではなくて、臨床的な見極め、分類から始まるということです。
刺激誘発型にしてもアレルギーばかりではなく、アレルギーではない病型が多いことが見て取れます。専門的になり、見るのもうっとうしいかもしれませんが、病型を確認するために専門医療機関ではどのような検査をするのか表をあげてみました(表4)。

蕁麻疹では直接的な誘因、原因の他に背景因子、間接因子が複雑に入り混じって発症するとされます。例えば、ストレス、疲労、風邪などの感染などです(表1)。

治療は病型を見極めた上で原因・悪化因子の除去、回避と抗ヒスタミン薬を中心とした薬物療法が主体になります。ただ、明らかな刺激が誘因になる場合は当然それの回避が治療の中心となります。しかしながらコリン性蕁麻疹や日光蕁麻疹のように刺激を避けがたい場合もあり、少量の誘発負荷をかけることが治療になる場合もあります。
薬物療法の手順は重症度に応じてステップ分類がなされています(図2)。

薬物療法の主体となるものは鎮静性の低い第2世代の抗ヒスタミン薬が第一選択薬として推奨され、効果が十分でない場合は他の抗ヒスタミン薬を追加、或いは増量するとなっています。治療の追加は効果、副作用、経済的な負担などのバランスを考慮して判断するとされています。

総論は上記のようですが、個々の事項についての注意点を書いてみます。

【抗ヒスタミン薬の効果、増量】
抗ヒスタミン薬が効果不十分な場合は本邦では通常量の2倍量まで、欧州では4倍量までの増量が認められています。
しかしながら非鎮静性に分類されている抗ヒスタミン薬でも添付文書上自動車運転を禁止しているものは多くあります。その制限を設けていないものはフェキソフェナジン(アレグラ)、ロラタジン(クラリチン)、ビラスチン(ビラノア)、デスロラタジン(デザレックッス)の4剤であり、注意させると記載されているものがベボタスチン(タリオン)、エピナスチン(アレジオン)、エバスチン(エバステル)の3剤でその他の第2世代抗ヒスタミン薬は自動車運転に従事させないとなっていることに注意が必要です。また眠気の少ないクラリチン、ビラノア、デザレックスは増量規定がなく、2倍量は使用できません。また保険上第2世代の抗ヒスタミン薬の併用を認めない都道府県もあり注意が必要です。
実臨床ではこれらを考えると抗ヒスタミン薬の使い方、増量はかなり注意を要することになります。
しかしながら実際に診療をしていると眠気は非常に個人差があります。
医師にとっても患者にとってもこれらを総合的に考えて抗ヒスタミン薬を選択していくことの難しさ、悩ましさがここにあります。
【いつまで飲むのか、いつ治るのか】
特発性の急性蕁麻疹では、ほとんどの例がしばらくすると(4-6週間以内に)治癒します。しかしながら10~15%の患者さんは慢性蕁麻疹に移行するとの報告もあります。
特発性の慢性蕁麻疹では軽快の割合は1年後で36%、5年後では66%と比較的高いとの報告もあります。平均7,8年とされています。長期間に及ぶケースではなかなか治らないことにフラストレーションを抱き易くなりますが、それでも多くの例では抗ヒスタミン薬の治療と共に次第に軽快していきます。
軽快してからいつまで内服するかの統一見解はありませんが、ガイドラインでは発症後2か月以内では1ヶ月、発症後2か月以上経過した例では2か月を暫定的な目安としています。中止にしてもいきなり中止するよりは様子をみながら2~4週おきに漸減するほうがよいともされます。
【補助的治療薬】
抗ヒスタミン薬の増量でも効果が得られなければ、Step2として、H2拮抗薬や抗ロイコトリエン薬を追加します。その他にワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液(注射)、グリチルリチン製剤(注射)、ジアフェニルスルホン、抗不安薬、トラネキサム酸、漢方薬などが使われています。十分なエビデンスはないものの長年の経験上それぞれの医師の裁量で使用される例が多いようです。それでも効果のない例ではStep3としてステロイド内服も候補に挙がってきます。しかしながらステロイドの内服は使用期間、使用量を限定し、1ヶ月以上使用期間が長引く場合は他の治療に切り替えることを検討するとされています。長期に亘ると様々な副作用が出てくるばかりか、蕁麻疹の予後を改善しないという報告もされています。シクロスポリンも候補に挙がってきますが、これは蕁麻疹に対する健康保険適応はなく、腎機能障害、高血圧などの副作用もあり長期使用は制限されます。
【妊婦への投与】
妊娠中の抗ヒスタミン薬の使用と先天性欠損・奇形との関連についてはほとんどの論文が否定しています。しかし逆に積極的に安全性を述べる証拠もありません。本邦の抗ヒスタミン薬の添付文書ではいずれも妊婦に対する危険性を否定していません。治療上の有益性が危険性を上回ると判断され、かつ十分な説明と同意がなされた場合は投与してよい、とされています。米国FDAでは2014年の勧告では薬剤胎児危険度分類A,B,C,D,Xを撤廃しました。これは同分類が誤って解釈・使用され安易に処方上の判断が行われて使用されているとの懸念からでした。今回のガイドラインでは出産経過や児の異常は、薬剤投与の有無にかかわらず常にある頻度で発生することを考慮し、抗ヒスタミン薬が必要な場合は十分な説明と同意を得た上で使用することが望ましい、また妊婦、特に器官形成期である妊娠初期(受精後19日目から妊娠4カ月(15週末)頃)には使用しないことが望ましい、としています。
また添付文書上投与が禁忌となっている薬剤にはヒドロキシジン塩酸塩(アタラックス)とオキサトミド(セルトクト)があります。
【オマリズマブについて】
オマリズマブ(ゾレア)はヒト化抗IgEモノクローナル抗体です。マスト細胞/抗塩基球細胞膜上のIgEには結合せず、遊離IgEにのみ結合します。欧米では2014年に慢性蕁麻疹に対してオマリズマブ300mgの適応承認がなされました。本邦では2017年3月に特発性慢性蕁麻疹に対して喘息に次いで効能追加が承認されました。オマリズマブは非常に効果の高い薬剤ですが、使用に際してはいくつかの条件があります。
1)治療抵抗性の慢性特発性蕁麻疹であること 2)患者のQOLが著しく障害されていること 3)アナフィラキシーに対応できる施設で行うこと です。
実際に使用されている例では、オマリズマブそのもののショックなどはほとんど報告はありませんが、添加物のポリソルベート80に対するアナフィラキシーの報告もあり、これは多くの薬剤、ワクチン、化粧品に含まれているためにアレルギー既往のある人は注意が必要です。
オマリズマブの作用機序は血清中のフリーのIgEを補足し、遊離IgEと複合体を形成することで、IgEがマスト細胞/好塩基球上のFcεRI(高親和性IgE受容体)に結合しヒスタミンが放出されるのを上流で阻止し、その働きを抑えると考えられています。しかしながらオマリズマブの効果は初期(投与後数日以内)に効果が出る群と数週にわたり効果がゆっくり発現する群があるようで、上記以外の様々な作用機序も考えられていて未だ不明な点が多く今後の研究課題とのことです。通常12歳以上の成人に1回300mgを4週ごとに皮下注射します。海外では6回までの投与が推奨されていますが、本邦では12週以降の臨床試験がないために一応3回投与となっています。それ以降の投与については専門家の意見も分かれているようです。完全に中止する、継続する、間隔を開けて投与するなど様々でこれからの検討課題です。残念ながら投与中止するといずれ再発することも多いとのことで、高価な薬剤でもあり再投与でも十分に有効であるとのことですが、長期投与などこれからの課題のようです。

今回は主に特発性の蕁麻疹について記述しました。食物アレルギーなどの刺激誘発型、全く機序の異なる血管性浮腫、特殊な蕁麻疹関連疾患は省きました。

参考文献

日本皮膚科学会ガイドライン(一般公開ガイドライン)
蕁麻疹診療ガイドライン2018年版
日本皮膚科学会蕁麻疹診療ガイドライン改定委員会 秀 道広 ほか
日皮会誌:128(12),2503-2624,2018(平成30)
(図表はガイドラインより引用、ことわっていないけれど公開だからだれでも日本皮膚科学会HPからアクセスできます。)

五十嵐敦之 抗ヒスタミン薬と補助的治療薬 日臨皮会誌:35(3),443-446,2018(平成30)

これで困らない! 蕁麻疹患者の対応法 ◆編集企画◆ 平郡隆明 2018年11月号 Derma N0.276

平郡真記子 「いつ治るのか知りたい」患者にどう説明するか pp11-16

益田浩司 抗ヒスタミン薬をどう使うか pp31-37

平郡隆明 補助的治療薬、ステロイドをどう使うか pp38-42

葉山惟大 オマリズマブをどう使うか pp43-50