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皮膚科の将来・続

皮膚科の将来について思うところを書きました。
講演で聴いたことや、雑誌、印刷物などで読んだことなどで、見聞きしたことと違ったことは書かなかったつもりです。しかし自分が年老いて将来の進んだ皮膚科には追いついていけないなー、というあきらめの気持ちも込めて書いたためか、将来像としては実情とかなり異なったネガティブな、あるいは実際とは異なる結論、提示の仕方をしてしまったような気持ちが芽生えました。
実際の日々患者さんの診療に努力している同僚や、周りの皮膚科医を見ているとその重要性や皮膚科医の充足の必要性がひしひしと感じられます。
皮膚科の実情を知っている人向けなら、古い皮膚科医を揶揄するような感じのことをいっても解ってもらえるような感じで書きましたが、あれを額面通りに受け取られたら、将来は皮膚科専門医はほんの一握りで十分であとは総合診療医にまかせればいいのでは、と思われ兼ねないという危惧が芽生えました。
小生はむしろ、皮膚科の専門医(特に医育医療機関、基幹病院)はもっと将来は充実すべきと思っています。
それで、蛇足ながら書き足し、書き直したいと思い再び「皮膚科の将来・続」として書いてみたいと思います。
もちろん、最先端の治療には生物学的製剤など高額な治療薬は必須でしょうが、疾患全体からすると、これが必要となるケースはごく一部です。メラノーマにしても基本は早期診断であり、ごく初期の表皮内に留まった状態ならば手術によってほぼ完治できます。蕁麻疹にしてもアトピー性皮膚炎にしてもほとんど従来の治療方法でコントロールできます。
やはり的確な診断能力と治療技術が必要であり、数多くの皮膚疾患(皮膚科は本当に数多く、1000を超す疾患があり、一生のうち一度も出会わない疾患も多くあるといいます)に短時間で対処するには長い年月をかけた修練が必要です。鍛錬を積んだ古武士が若輩の足軽に歯が立たない例えを挙げましたが、それはごく一部の新規の機械や治療法についてのことです。
やはり新人は修練を積んだベテラン医師の足元にも及ばないのは明らかです。
もちろん、AI技術や遺伝子技術や遠隔診断・治療など進んだ医療が取り入れられるのは時代の趨勢でしょうが、基本の皮膚科専門医の役割は現在とそれ程変わるものではないと確信しています。
前回のブログの主旨と異なることを述べたかもしれませんが、将来のことなど分かりもしませんが、こちらの方が小生の実際の考えです。
ただ、前回述べたパラダイムシフトは確実に進行していますし、これからの医療の問題も山積しています。“ボーっと生きてると”時代に取り残されていくのは必定かと思います。
そういった点については色々な先生が指摘され警鐘を鳴らされています。

皮膚科の将来

このところ、皮膚科の講演でも印刷物でも皮膚科の将来のこと、大きなパラダイムシフトが起こっていくであろうことが語られています。
皮膚科に限らず医療、医学全体がいろいろなことで大きく変化していきつつあることは、日常のマスコミ報道、ネットなどでも話題になっており、いまさら取り上げる話題でもないのかもしれませんし、大体医療界全体のことなど小生などには分かりもしません。
そこで皮膚科の中で書かれたり、話されていることについて自分の耳目に入り理解できる範囲内で一言述べてみました。
当ブログでも時々触れていることですが、乾癬治療に生物学的製剤が導入されたのがつい2010年のことでしたが、あっという間に薬剤が増えて現在はなんと9剤もの多さになっています。選択肢が増えたのは患者さんにとって朗報でしょうが、こんなに多くて選択に迷ってしまわないかと余計な心配をしてしまいます。
乾癬だけではなく様々な分野で抗体製剤が登場してきました。アルギー分野(アトピー性皮膚炎、蕁麻疹)、自己免疫疾患、悪性腫瘍(メラノーマ、リンパ腫など)。皮膚科の中でも重要な疾患の多くの分野で新薬が登場し、旧来の考え方、治療指針が全く通用しなくなってきました。ある例えでは、鍛錬を積んだ武田古武士が、若輩の織田軍の鉄砲隊になす術もなく破れ去った故事がカートゥーンで示されていましたが、なる程そういう例えもありかなと思いました。10年、いや5年前の常識が通用しない程の目くるめくような速さの進歩です。とてもロートル医にはついていけません。仮に無理に背伸びしようと思っても使用医療施設基準に達せず使用できません。見たことも、触ったこともない薬剤など使える訳がありません。
正に時代遅れのロートル医になったと感じるこの頃です。
診断面においても、遺伝子診断が病気のジャンルさえ変える事態も起こってきています。腫瘍の診断でもダーモスコピーの登場は、診断方法を一変させました。病理診断も含め、以前は画像解析は機械は達人の眼力には及ばないと思われていたのが、AIの進歩は凄まじく、AIの診断力の方がベテラン医の診断力に(ある部分に限定でしょうが)打ち勝つことが実証されました。囲碁でも将棋でもAIの方が強いのは常識なので、医学の世界でもこれは何も驚くことでもないでしょう。
膨大なデータをコンピュータに覚えさせ、診断させれば下手な皮膚科専門医より的確に診断し、治療指針を示すことは明らかです。世の中では一部ながらテレダーマトロジーも実用化されつつあるようです。そして、これを制御、統括するものはビッグデータを処理できる5G,6Gを制するものになるのでしょうか。
やりようによっては、皮膚科専門医でなくても機械活用によって皮膚病が診断、治療できるようになる時代が来るかもしれません。うかうかしていると皮膚科お払い箱になりかねません。
このように皮膚科診療を取り巻く状況は大変革の予感がありますが、また一方でそれを支える医療財政への不安も警鐘が鳴らされています。高額な生物学的製剤は、医療保険でカバーされますが、その原資は国民の税金です。このまま医療費が増え続けると将来は国民皆保険が維持できるのでしょうか。それにこれらの薬剤を供給している製薬会社はほぼ一握りの欧米の会社です。高度な医療の恩恵は受けたいけれどお金は出て行く一方で悩ましいところです。何とか上手い仕組みを構築していく必要性があるでしょう。
それと将来は皮膚科医の7割が女性になるとの予想があるそうです。AI,遠隔診療など導入されるでしょうが、医育医療機関、地方の基幹病院などマンパワーは充足されるのでしょうか。
もう引退間際の老医があれこれと取り越し苦労をすることもないかもしれません。皮膚科の中核部分は大変革を遂げて進歩して行くのでしょうが、ネガティブな面ではなく、ポジティブな面をみていくべきなのかもしれません。ただもう若い世代の活躍、頑張りに期待するばかりです。
一開業医としては出来る範囲で患者さんに向きあっていきたいと思っている今日この頃です。

食物(小麦)依存性運動誘発アナフィラキシー

食物依存性運動誘発アナフィラキシー(food-dependent exercise-induced anaphylaxis: FDEIA)は即時型食物アレルギーの特殊型で、特定の食物摂取と運動などの二次的要因の組み合わせで蕁麻疹、アナフィラキシーなどのアレルギー症状をきたす病型です。その中でも最も頻度が高く臨床的にも問題になるのが小麦です。小麦依存性運動誘発アナフィラキシー(wheat-dependent exercise-induced anaphylaxis: WDEIA)と呼ばれます。
小麦アレルギーは上記のWDEIA以外にもお茶石鹸によるもの、小児期のものなど種々の病型があります。それで、まず、FDEIAについて述べ、次いで小麦アレルギーの多様性について述べてみたいと思います。
🔷FDEIA
ある食物の摂取と運動によって発症しますが、この場合の運動は食物アレルギーを増強する2次的な要因として働きます。運動の他にも薬剤(NSAIDs:鎮痛解熱剤)、アルコール、ストレス、女性ホルモン、感染性胃腸炎なども食物アレルギーの症状誘発閾値を低下させる誘因として働くことが知られています。運動は機械的に腸管を振動させ、また上記の物は腸管のアレルギー物質の透過性を高めてアレルギーを誘発、増強させると考えられています。
好発年齢は2峰性をとり、10歳台に大きなピーク、30歳台に小さなピークがあります。原因食物は小麦が60%と圧倒的に多く、次いでエビ18%、イカ5%、カニ、ブドウ、ナッツ、ソバ、魚などが知られています。  
上記のように運動だけではなく種々の要因が複合的に、相乗的に関与して発症するために診断までに長期間を要するケースも多くみられます。特に高齢者は種々の疾患、薬剤を服用していることが多くより複雑で今後高齢者の患者は増加すると想定されています。多くは食物摂取から数十分~2時間以内ですが、遅い場合は4~6時間後に発症することもあり、診断を難しくする可能性もあります。発症機序については、従来食物による消化管感作が考えられてきましたが、お茶石鹸のケースでもあるように、経皮感作によるFDEIAのケースも報告されてきています。
🔷小麦アレルギーの種々相
1)WDEIA
【臨床症状】
小麦を摂取後2~4時間以内に運動などの2次的な要因が加わって全身に蕁麻疹をきたします。発赤や眼瞼の腫脹よりも地図状の隆起した膨疹が多発、融合することが多いようです。(但し、お茶石鹸によるWDEIAでは顔面腫脹、眼瞼腫脹がみられます。)
症状が進行すればアナフィラキシーショックを起こすこともあります。
【病因・診断】
小麦は蛋白質量によって、強力粉、中力粉、薄力粉、デュラム小麦などが分けられています(概ね6%~13%)。強力粉はパン、ピザ、中華麺、ソフト麵に、中力粉はうどん、餃子の皮、お好み焼き、タコ焼きに、薄力粉はケーキなどの菓子、てんぷらに、デュラム小麦はグルテンが多くスパゲッティ、マカロニに使用されています。
小麦の蛋白質は約10%ですが、塩(0.5M NaCl)への可溶性、不溶性によって前者が非グルテン蛋白質(約15%)、後者がグルテン蛋白質(約85%)に分けられます。更にグルテンはエタノールに可溶なグリアジンと不溶なグルテニンに分けらます。
通常成人型の(加水分解型お茶石鹸小麦アレルギーを除く)WDEIAの80%でω-5グリアジンが陽性で、20%が高分子グルテニンが陽性とされます。(その他一部水様性蛋白抗原の存在あり。)
診断は問診で食物アレルギーが疑われれば、血液検査、皮膚試験、負荷試験と進んでいきます。皮膚試験、負荷試験ではより分かり易くなる一方でよりアレルギーが起こり易くなるリスクも大きくなっていきますので専門医療機関での実施が望ましくなります。
血液検査では小麦などの特異的IgE抗体検査、さらに近年ではω-5グリアジン、HMWグルテニンなどのアレルギーコンポーネントの検査によりより正確に抗原が特定されます。また施設によってはヒスタミン遊離試験、好塩基球活性化試験などが行われます。
皮膚試験としては、プリックテスト、スクラッチテストなどが行われますが、アナフィラキシーに対処できる体制で施行することが推奨されます。皮内試験はショックの危険性や疑陽性が高いために食物アレルギーに対しては適応外とされます。
負荷試験は原則入院のうえで施行されます。まず少量の小麦20g、80gと増やしていき、(患者のエピソードから適量を設定、うどん、おやきなど)最大100g程度を負荷します。誘発されなければ更にトレッドミルによる運動負荷、アスピリン摂取などを加えて誘発を試みます。ショックに備えて静脈ルートを確保し救急薬の準備をしておきます。ただし再現性は必ずしも高くはなく、逆に相当時間を経過してから発症することもあるとのことです。
【治療】
アナフィラキシーの臨床的重症度として、➀皮膚 ➁消化器 ➂呼吸器 ➃循環器 ➄精神神経症状の症状を基に5段階に分類されています。皮膚、消化器などの症状に加えて気道症状を呈するグレード3以上は明らかなアナフィラキシーとしてショックへの進展の危険性があり、アドレナリン筋注をできるだけ早急に行う必要があります。効果不十分な場合は5~15分ごとに筋注を続けます。発症後30分以内のアドレナリン投与では救命率が高く、遅れるほど二相性のアナフィラキシーを呈し、予後が悪いとの結果がでています。FDEIAは学校での給食後の運動中が最も多く、除去食を行うか、食後2時間(最長4時間)の運動を避ける指導が必要で、反復例ではエピペンの携帯が必須となります。成人型のWDEIAでは経口免疫療法が奏功した報告はまずなく、寛解しにくいとされています。
2)茶のしずく石鹸による小麦アレルギー
2004年~2010年12月までに約4650万個の茶のしずく石鹸が約467万人に販売されました。
2009年秋の日本アレルギー学会で同石鹸を使っているうちに小麦を食べるとショックになるという症例の報告が初めてなされました。その後同様の患者が増え続け、大きな社会問題となりました。
2010年10月に厚労省は消費者に対する注意喚起を発表し、2011年5月にはメーカーは商品の自主回収を行いました。日本アレルギー学会は疫学調査を行い、2025例の女性例、86例の男性例を集計しました。患者の25%がアナフィラキシーショックを、43%が呼吸困難を経験していました。専門医療機関の研究の結果当該石鹸に含まれていたグルパール19S(GP19S)という蛋白質が原因抗原として特定されました。
【GP19Sの抗原性】
GP19Sは、小麦グルテンを出発原料として、塩酸添加、加熱、pH4での等電点沈澱、中和、凍結乾燥で生成されます。小麦蛋白質に含まれるグルタミンがグルタミン酸に変化(脱アミド化)し、新たなアミノ酸配列がネオエピトープとなり抗原性を示すようになりました。これ等の反応の過程で水溶性の低かった小麦蛋白質は、水溶性を増し、保湿効果、もちもち感を付加されたことにより、洗顔石鹸に付加価値ありとして取り入れたのでした。一般に高分子は皮膚からは吸収されないのですが、擦ったり、石鹸でバリアの低下し湿潤した状態の皮膚から吸収されやすくなったと思われます。通常型のWDEIAが消化管感作によるのに対し、加水分解小麦によるものでは経皮・経粘膜感作によります。
発症にはHLAのタイピングが関与し、特定のHLA型を持った人がHLAと共にCD陽性T細胞に提示され、免疫反応が活性化すると考えられています。
【症状】
石鹸を使用後数分から30分以内に、痒み、眼瞼や顔面浮腫、鼻汁、蕁麻疹などを生じ、一部では引き続き呼吸困難、嘔吐、腹痛、下痢、血圧低下などのショック症状を呈します。
【経過】
当該石鹸の使用中止以降、GPS19S特異的IgE抗体は経時的な減少傾向を認め、多くの例では陰性化しています。そして、約80%のケースで小麦含有食品を食べられるように回復しています。しかしながら一部ではアレルギー症状が持続したり、トラウマによって小麦制限を解除できない例も存在するようです。
3)こどもの小麦アレルギー
こどもの小麦アレルギーは成人型と異なった側面があります。
アレルギーの原因食物は年齢とともに、大きく変化していきます。0歳児がピークですが、1位は鶏卵(20~55.6%)、2位は牛乳(20~27.3%)、3位は小麦(9.6%)で上位3つで全体の約7割を占めます。その後頻度は急速に低下していき、3歳児では魚卵、鶏卵、ピーナッツ、牛乳の順になり、小麦は第5位に落ちます。学童期以降では甲殻類が第1位になりますが、20歳以降ではまた小麦が第1位となります。この成人例は上記のWDEIAが大きく関与します。
乳幼児期に発症する即時型食物アレルギーは加齢とともに耐性を獲得しやすく、学童期までに80~90%は耐性を獲得します。このメカニズムは不明です。ただし、稀ながら小児期のものが成人期まで遷延するケースもあります。その危険因子としては特異的IgE抗体が高いこと、喘息など他のアレルギー疾患のあることなどが挙げられています。また運動が協同するWDEIAは経年的な寛解、アウトグローが得られにくいとされています。
【管理・治療】
*食事療法・・・従来は厳格な原因食品の除去が行われてきましたが、近年必要最小限の除去に替わってきました。経皮感作、経口免疫寛容との免疫学の進展により経口免疫療法が取り入れられるようになってきました。診断のゴールドスタンダードは食物経口負荷試験と明記されています。但し、当然ながら原因食物を投与することのリスクはあるのでアレルギー専門の医師、管理栄養士などによる的確な診断、経口投与食事指導が必須なことはいうまでもありません。見様見真似での投与はアナフィラキシーを誘発し兼ねません。
*緊急時の対応・・・ほぼ全ての症例に抗アレルギー剤の頓用、あるいはステロイド剤の頓用が用いられます。(ステロイド剤の有効性は確立していませんが。)
アナフィラキシーの既往がある例ではアドレナリン自己注射薬(エピペン)を処方します。なお発作は学校、保育園での事例が多いので、それぞれの関係者への啓発も必要です。また誤射の発生事例もみられますので、本人、家族をはじめ周辺の人への注意喚起も必要とされます。

参考文献

こどもとおとなの食物アレルギー診療 ◆編集企画◆千貫祐子MB Derma 2017.4 No.256

知らぬと見逃す食物アレルギー ◆編集企画◆矢上晶子 MB Derma 2019.11 N0.289

最新! 食物アレルギーの診断と治療 責任編集 栗原和幸 Visual Dermatology Vol.11 N0.3 2012

飯島茂子 ほか 水溶性アルブミン画分に原因抗原の存在が疑われたスパゲッティ依存性運動誘発アナフィラキシーの1例 J Environn Dermatol Cutan allergol. 11(3):259-265,2017

猪又直子 2019年度日本皮膚科学会研修講習会テキスト アレルギー診断検査の実際